進入20世紀後，外灘新一輪舊樓擴建工程陸續啓動，並最終奠定了今天外灘建築輪廓的大致面貌。新的怡和大樓始建於1920年，竣工於1922年11月。樓高5層的新大樓進一步提升了怡和洋行在上海灘的形象。太平洋戰爭爆發後，怡和洋行大樓被日本三井洋行佔用，1946年始恢復營業。1955年以後，大樓由上海外貿管理局及下屬公司使用(該樓因此又稱“外貿大樓”)。1983年，在第5層上方原有的平臺上，拆除穹頂，加高至7層，改變了大樓頂部的原有風格。
值得一提的是，在上海新怡和大樓竣工的同月(1922年11月)，上海公共租界工部局新大樓也正式竣工。
樓高5層的第三代怡和大樓竣工於1922年11月，1983年加高至7層（右），即現在所能看到的位於外灘中山東一路27號的怡和大樓樣貌
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無所不包的進口貿易進出口貿易是怡和的看家買賣。以資金足、實力大和擁有強大運輸能力著稱的怡和洋行，其內部不僅設有進口部、出口部等業務部門，還建有倉庫、碼頭及產品加工廠和打包廠等。隨着實力增強，怡和除了在南方的主要茶絲貿易中佔據主要位置外，還控制了中國主要的山貨、土貨及農副產品收購、販運、銷售等出口貿易全過程。
在出口商品方面，茶和絲一直是怡和引以爲傲的兩大出口商品。從景色如畫的老福州和美麗的臺灣島，以及繁忙的上海灘，遠洋貨輪周而復始地裝載着怡和洋行貴重的茶箱。這些印有祁門、烏龍等標記的茶箱，源源不斷地運往倫敦和歐美大陸。怡和作爲全球最大私人茶商之一，它所僱用的“品茶專家”薪金之高在業界聞名。同樣，100年來怡和從上海裝運生絲，持續運往西方世界，它的生絲檢查員具有熟練的技術，同樣聞名於業界。
此外，怡和專門成立有土產部。多年來，怡和在中國各地遍設堆棧，收集土特產品。爲保證出口貨物的質量和規格，怡和在上海、天津、青島、漢口和香港等地修建了大規模的貨棧。來自北方的羊毛、毛皮和南方的桐油、茴香、肉桂、生薑，以及來自廣大農村的植物油、蛋製品和豬鬃等，對這些商品的加工和銷售，怡和有着豐富經驗，同樣領先於同行。
1920年，怡和洋行在上海楊樹浦設立冷氣堆棧，經營蛋粉和冰蛋的加工和出口，併兼營其他冷藏和食品加工，其生產的大量精製蛋品遠銷海外。
在進口商品方面，大宗的進口貿易多半通過香港和上海，同時怡和的所有分行均代理進口業務。就進口部經營的商品範圍而言，木材、食品、紡織品、醫藥、化肥、葡萄酒、女性化妝品、機械設備、軍火，凡此種種，無所不包。
怡和一些分行很早便設有機器部，專門辦理軍火、機器和五金進口。隨着工廠的建立、鐵路的修築、礦山的開採，機器五金的進口連年增加。1923年，怡和洋行原有的內設機構已經不能適應其業務發展的需要，於是將旗下的工程業務組成了一家獨立的公司——怡和機器有限公司。總部設在上海的怡和機器有限公司，擁有包括杜邦財閥在內的英、美數十家大型製造商產品的經銷專利權。
從20世紀開始，怡和洋行便經常從國外各地向中國進口木材，包括澳大利亞的硬木、美國的阿利崗鬆和曼谷的麻慄木。它和滬寧鐵路訂有長期包銷合同，供應鐵路枕木及路面硬木。同時，怡和在上海楊樹浦設有製材廠，在漢口、牛莊、鎮江、南京等地設立分廠，加工進口木材。
怡和經營的進出口貿易，很多具有“一條龍”性質，如其所經營的絲綿貿易，不僅有專門的收購部門，也有專門的工廠，更有專門的打包公司。1919年在上海獨立經營的怡和打包公司(EWOPressPackingCompany)，坐落在交通便利的蘇州河口，經營範圍包括原棉、棉紗、廢絲、羊毛、皮革，及其他適合裝運和貯藏的商品的包裝。除提供打包設備之外，怡和同時還設有光線充足和通風良好的廠房，爲各種規格的貨物包裝，供各種型號的貨物貯存。
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與貿易相伴而生的各類工廠1930年，怡和洋行總部重新回到香港。在香港商界，怡和有着巨大影響力。怡和輪船公司總部設在香港，香港置地股份有限公司、香港-九龍碼頭貨棧有限公司、天星輪渡有限公司和香港電車有限公司等董事會主席，均由怡和大班兼任。
上海作爲中國最大的商業城市，雖然怡和已將總部移往香港，但上海的地位依然重要。怡和在上海和香港各有不同領域的子公司和持股公司。在上海，主要以紡織、鋼鐵等工業投資爲主；在香港，則以航運、保險等流通服務部門爲主。
在廣泛經營進出口貿易的同時，怡和洋行設立了航運、碼頭、製糖、繅絲、棉紡、釀酒、機器等多種類型的公司和工廠。據不完全統計，自19世紀70年代以後的半個世紀裡，怡和僅在香港和上海設立的工廠便達20多個(見表10-1)。表10-1怡和洋行香港和上海部分工業投資一覽
名稱成立時間設立城市備註香港黃埔船塢公司1863年香港怡和參與創辦，1866年成爲有限公司時，怡和大班惠代爾出任董事長香港中華火車糖局1878年香港設立時資金60萬港元，1894年增至200萬港元香港雪廠1879年香港製冰和冷藏上海新閘怡和絲廠1882年上海設立時資金50萬兩香港牛奶冰廠有限公司1887年香港設立時資金225萬港元上海怡和絲頭廠1888年上海專營廢絲的清理加工上海怡和紗廠1895年上海1921年合併香港棉紡織印染公司1897年香港1913年遷往上海上海怡和製材廠1905年上海合資開設，爲滬寧鐵路等加工枕木怡和打包公司1907年上海與華商合辦1919年上海由怡和獨辦上海公益紗廠1910年上海1910年由華商創辦，1921年合併楊樹浦紗廠1914年上海1921年合併上海怡和冷氣堆棧1920年上海冷藏及蛋品加工香港冰廠有限公司1921年香港上海怡和紗廠有限公司1921年上海合併怡和旗下紡織廠而成，資金1100萬兩怡和機器有限公司1923年上海上海怡和啤酒有限公司1936年上海資金200萬兩，爲當時遠東最大啤酒公司資料來源：根據公開資料整理。
與進出口貿易相伴而生，怡和的輪船公司和碼頭的擴張，銀行保險業的不斷髮展。同時，它的很多工廠也同樣是圍繞着貿易而興起的，例如絲廠、紗廠、打包廠、糖廠等等。其中，值得一提的是，怡和在國民政府時期頗有名氣的上海啤酒廠，卻是因爲德國人買了怡和的茶葉還不起款而抵押過來的。
對此，約翰·凱瑟克回憶道：20世紀30年代初，怡和向德國人銷售了大量茶葉。但是，由於大蕭條時代的通貨膨脹，德國人無法還款，而是以啤酒廠代之。怡和接手後，在德國啤酒釀造師的經營下，怡和啤酒逐漸聞名東方。
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作爲紡織業巨頭的怡和在怡和開設的各類工廠中，紡織廠格外引人注目。外國企業在中國設立的紡織廠中，怡和成立最早，做得最大。從怡和在上海開設的絲廠和紗廠，可見其實力之一斑。
怡和紡絲局的開與關
怡和在上海絲織業方面的最初篇章，可追溯到19世紀60年代初怡和紡絲局的設立。
1859年，怡和洋行聘請英國商人約翰·梅傑（JohnMajor）來上海試辦紡絲局。將繅絲廠設在上海並非怡和的初衷，它原本想在江浙養蠶區設立機器繅絲廠，在未獲當地政府批准後，怡和憑藉條約制度的庇護，將繅絲廠設在了與長江三角洲養蠶區有水運之便的上海租界。
經過兩年努力，1861年，以蒸汽爲動力的近代繅絲廠——怡和紡絲局建成投產。繅絲設備購自法國和意大利，以機器繅出的絲(俗稱廠絲)取代了土法繅絲(俗稱土絲)。第一批機制絲運到海外銷售，因產品質量優良而售出高價。隨後，怡和擴大再生產，絲廠規模由100臺繅絲車擴大到了200臺。
怡和紡絲局持續運轉了10年後，終因原料供應及儲繭設備未如人意而無法維持常年生產。1870年5月，當最後一包絲出口到歐洲後，工廠關門大吉。由於中國的手工繅絲質量粗糙，在世界市場上受到冷遇，在一定程度上迫使中國採用西法繅絲。1895年上海的繅絲廠大部分原料供應是由代理人到產區購買新鮮蠶繭，在外國人的監督下就地烘乾後打包運滬。但是在1894年，中國機器繅絲產量尚不到中國絲業的1/10。
怡和絲廠的開辦
從19世紀70年代中期開始，國際市場上“廠絲”較“土絲”的價格高出2～5成，面對高額利潤的誘惑，怡和繅絲廠再度籌備上馬。
1882年，怡和在上海新閘設立的絲廠開業，機器設備系全套進口。與怡和紡絲局遇到相同的難題之一，是蠶繭的難收購，以致由於蠶繭供應缺乏而曾經停工了一個時期。19世紀80年代末期開始，新興的以無錫爲中心的蠶桑區爲絲廠提供了新的蠶繭來源，一定程度上緩和了蠶繭的供應。不過，與以前不同的是，怡和絲廠吸收華商入股，發揮了中外商人互補互利的實效。生絲的產地在江南，而市場主要在歐洲，華商雖有資金而無直接的海外聯繫。怡和的短處則在於原料難求，華商除了提供部分資金外，更大的作用便在於赴江浙農村收購蠶繭。
上海著名絲商徐鴻逵(字棣山)以怡和絲廠股東身份兼任董事，是怡和絲廠成功的關鍵之一。徐鴻逵既熟悉洋行業務，與洋人關係密切；又有深厚的商業背景，尤其在上海絲界縱橫多年。怡和絲廠的蠶繭收購，主要便由徐鴻逵等華商出面解決。
華董在外商企業中所起的作用，有時表現在資本的籌集上，有時表現在與官府的協調上，有時表現在業務的相互關係上。
由於徐鴻逵在絲廠籌建和原料供應上所發揮的特殊作用，他不僅一直擔任怡和絲廠的董事，而且從1895年起兼任怡和紗廠董事，直至去世，董事席位由其長子徐貫雲繼任。
怡和紗廠的建立
1894年，怡和洋行多次試探在上海開辦紗廠。這年3月初，怡和向國外訂購紡紗機運滬受阻。6月，怡和再次以訂購紡織機爲試探，同樣受阻。1895年年初，怡和洋行紗機進口上海又連遭南洋大臣張之洞兩次電阻。4月，張之洞作出讓步，允許其紗機運滬，由華商出資購存。