鄭洞國生於湖南省石門縣一個農民家庭。家中有祖房10餘間，田30畝。鄭洞國7歲起在父親啓蒙下讀《論語》等書，後進鄉間私塾，熟讀《四書》、《五經》，1917年又轉入全部採用西式教學的石門中學附屬小學。這年他已滿14歲，但因對西學毫無基礎，故學習一度相當吃力。
1919年鄭洞國升入石門中學讀書，這時他的家境已大不如前，讀書所費皆賴時任石門中學校長的兄長鄭潼國供給。雖然生活非常清苦，甚至有時身無換季之衣，但他勤奮努力，學業大進。
這年春末，偉大的"五四運動"爆發了，偏僻的石門縣城亦爲革命風暴所震撼，鄭洞國與同學們一起走上街頭進行愛國宣傳，並參與清查、抵制日貨的鬥爭。他痛感國事日非，從此立下從軍之志，希望以武力振興國家。
1921年春，湖南督軍趙恆惕興辦湖南陸軍講武堂，澧州鎮守使唐榮陽特在石門設考場招收學生，鄭洞國欣往應試，旋被錄取，赴長沙報到。孰料此時湘鄂兩省軍閥正在混戰，趙恆惕的軍隊被打敗，一時湘局大亂，陸軍講武堂被迫停辦，鄭洞國掃興而歸，重返石門中學讀書。
1924年，他頂用別人姓名通過考試成爲黃埔軍校第一期的學生並加入國民黨。同年10月，參加平定廣州反動商團叛亂的戰鬥，擔任廣東軍**警衛。11月，黃埔一期學生提前畢業，他被派任教導一團第二營第四連黨代表。
8年後，鄭洞國已升任第2師( 師長黃傑)4旅旅長，率部駐於洛陽。
鄭洞國是最早參加抗日戰爭的國民黨將領之一。1933年初，日本帝國主義繼"九一八事變"侵佔我東北三省後，又奪取熱河，繼而大舉進攻長城各口。在國難日深、全國人民強烈要求停止內戰、舉國抗日的情勢下，蔣介石下令抽調中央軍第2、25、83師組成第17軍(軍長徐庭瑤)開赴古北口對日作戰。
在這之前，部隊由於天天忙於打內戰，早已厭倦了同胞間的互相殘殺。能夠有一個機會爲國家效命疆場，盡軍人的守土之責，所有人的心情都爲之振奮。
3月中旬，日將西義一率第八師團移兵古北口，欲集中兵力一舉擊破中央軍，4月20日至28日，中日軍隊在南天門一線進行了八晝夜的血戰。鄭洞國率第17軍2師4旅堅守南天門一線陣地，將士們只能忍飢受凍，在古老的長城上，以血肉之軀與兵力和火力都佔絕對優勢的日軍殊死鏖戰。
戰役期間，鄭洞國曾奉命率部撤往後方休整，行軍途中忽聞接防的第83師陣地被日軍突破，部隊傷亡慘重，師長劉戡憤而自戕未遂，形勢岌岌可危。鄭洞國心急如焚，立即率部星夜弛返前線，向日軍發動反攻。
此時我軍陣地已大部失守，大批日軍蜂擁撲來。鄭洞國因兵力單薄，多次反攻失利。在這緊要關頭，爲示必死的決心，他脫掉軍衣，只着白襯衫，提着手槍，親自率領部隊衝鋒，官兵們見狀士氣太振，個個爭先與敵拼殺，一時殺聲震天，硬是將敵人擊退了。
至5月中旬，中國前線各軍終因傷亡慘重、後援不繼而先後節節抵抗後撤。
5月31日，《塘沽協定》簽訂，長城抗戰宣告失敗。消息傳來，人人痛心不已。之後，第2師退駐北平。同年秋，鄭洞國入南京中央軍校高等教育班受訓。保定失守後，日軍又連陷正定、石家莊等重鎮，一直深入到豫東地區。
在豫北安陽吃緊時，鄭洞國奉命轉移到林縣一帶山區進行遊擊作戰，牽制日軍南下。其間，他曾派突擊隊喬裝日軍，襲擊了日軍在安陽的機場，給敵人造成很大恐慌，其鬥志之頑強可見一斑。
38年3月，鄭洞國率第2師參加徐州會戰，當鄭洞國率部晝夜兼程地從河南趕到徐州時，戰局發生突變:日軍精銳的第10師團已攻陷滕縣，川軍第122師王銘章師長以下兩千餘人全部陣亡，敵前鋒部隊正由滕縣以東向棗莊快速南下。
大批日軍已進抵運河北岸，正積極準備渡河南犯。鄭洞國率師主力就在這千鈞一髮之際趕到了運河南岸的利國驛立即與敵人隔河交戰。但日軍憑藉強大炮火，攻勢如潮。
危急間，配屬該師作戰的重**炮營及時趕到，鄭洞國立即命令放列射擊，十二門大炮齊聲怒吼，一排排炮彈準確地落在敵人頭上，打得日本鬼子狼狽逃竄、死傷枕籍，不得不放棄渡河打算，沿棗臺支線轉攻臺兒莊。
此戰大大緩解了危殆的戰局，爲我軍變更部署，調動兵力贏得了寶貴時間。後鄭洞國率領第2師奉命隨軍團主力迎擊日軍，於4月6日將敵擊潰於楊樓、底閣一線，隨後乘勝與第2集團軍會師，復將敵瀨谷支隊擊潰，取得了震驚中外的臺兒莊大捷。
臺兒莊大捷後，鄭洞國率部以"精兵夜襲"的方式，一舉攻佔了嶧縣城外地形險要的制高點九山。
1938年鄭調升第五軍副軍長兼榮譽第1師師長。39年12月榮譽第1師在友軍的有力支援下，先後攻克了羅塘、四四一高地、界首高地等幾個重要制高點，最後終於攻克了崑崙關。
崑崙關戰役後，鄭洞國帶領榮譽第1師擴編爲新編第11軍軍長，旋改番號爲第8軍，率部參加棗宜會戰，並擔任宜昌以西、宜都以北長江一線防務近兩年之久，多次擊退日軍進攻。
說來也怪，鄭洞國自東征以來，身經百戰，既曾以連營官佐之位身先士卒衝鋒在前，亦曾以師旅將領之威親臨火線督陣指揮，除臺兒莊“銀元”之險外（鄭洞國親自到前線指揮部隊攻城，激戰中由於身邊一名參謀手中的望遠鏡不慎在陽光下反光，立即招致日軍炮火猛擊。一發炮彈呼嘯而來，就近炸開。鄭洞國猝然無防，只覺得左胸被重重一擊，幾乎跌倒，幸虧兩名衛兵將其撲倒，並以身相護，方纔未讓紛飛的彈片相繼擊中。鄭洞國滿以爲身上掛了彩，過後才發現左胸衣袋上僅劃了一個破口，除袋內一枚銀元被彈片擊彎外，自己居然毛髮無損。沒想到一枚銀幣竟救了他，讓他與死神擦肩而過），從未掛過彩，“福將”之名，當之無愧。