第二個大案便是空印案。所謂空印，是指在空白的文書上蓋印，然後想怎麼填就怎麼填。此案源於明朝當時的地方財政審計制度，明朝的地方行政制度是在十餘個區域（實際上相當於現代的省）分別設立都指揮使司、承宣布政使司、提刑按察使司三個衙門，分別主管軍事、行政、司法三大職能。另有都察院派駐的監察御史，對他們實施監察。布政司主管行政，其中最主要的是財政，每年有一項很重要的工作便是審計本區內各府、州、縣的財政收支，年終到戶部彙總。這需要布政司的官吏在本地先做好賬，再蓋上本司的官印，然後帶到南京來覈對。
這乍一看也不是什麼難事，但以當時的交通、通訊條件則有一大難處——財政審計非常嚴肅，覈對時若有什麼不符，戶部就要打回重新造冊，重新蓋印才能提交。布政司的官印一般也不便帶離，所以負責去戶部對賬的官員就得跑回原地，蓋好章再跑到南京，如果又有不符還得這樣再跑。很多人覺得這太麻煩了，於是有人就想出了應對之策，即布政司在空白書冊上先蓋好印信，帶到戶部去，和戶部覈對後，“抹平”了賬目，造一本完全符合“要求”的賬冊，把當年的賬給報了。這其實亦非明吏原創，而是元代便早已有之的慣例，被明吏沿用。明朝建立多年，也沒有任何人指出有何不妥。直到洪武八年（1375年），明太祖才終於發現有這麼重大一個漏洞。
這事兒或許在很多人看來只是小吏偷奸耍滑，甚至很多人認爲是交通、通訊條件所限的折衷辦法，但在明太祖眼裡又豈能容下？賬目這玩意兒，是多少就多少，如果有什麼不符，那就應該說明不符的原因，而不是去把它改得來“符合”。這賬目改了不就是做假賬麼？做假賬難道不該法辦麼？更重要的是，戶部明明知道各地這樣做假賬，卻給予了長期默許，這不是中央地方官僚合夥坑蒙朝廷麼？而且財政年度結算可以這樣作假，那什麼賬不能這樣作假？
明太祖很生氣，下令徹查。其實這也很好查，首先，漢字的“一”、“二”、“三”等數字很容易添筆，但添的筆畫也不難辨認，但凡有添筆的都是改了賬目；其次，印章用紅色印泥，賬目用黑色墨水。如果是先寫好再蓋章，那紅泥就應該在黑墨之上，反之則會有墨水寫在印泥上方的情況，這種就可以判斷屬於“空印”行爲。空印案也爲後世立了兩個新規：首先，賬目不能用“一”、“二”、“三”這樣的所謂小寫數字，更不能用阿拉伯數字，而要用“壹”、“貳”、“叄”這樣的所謂大寫數字；其次，蓋章必須“朱在墨上”，即紅色印泥必須蓋在黑色墨水上方，以證明是寫好了字之後才蓋的章。這兩個制度一直沿用到現代，仍是財務和公文制度最基本的原則，充分說明是非常正確的規則。
明太祖洪武九年（1376年），明廷大索空印案，其實結果很簡單——全國所有布政司都存在空印行爲，全部有罪。朝廷判決戶部主要官員和每個布政司、府、州、縣掌管財政印章的人一律死刑，副官杖責一百，流放充軍。此案被殺的官吏據稱亦以萬計，可以說將整個財政系統殺戮殆盡。客觀地說，這已經動搖國本。尤其是在明朝建立九年，以經濟建設爲重的時代，這樣無差別掃射財經系統，是非常可怕也難以理解的事。時任湖廣按察使僉事（主管司法的助理官員）鄭士利上書爲空印案求情：“管賬的官吏們不容易，從省府去戶部六七千裡，往返奔波根本不現實，先印後寫只是權宜之計，而且這樣做了很久了，何足深罪？何況立國至今，未嘗有空印之律，有司承襲這種做法，不知這是犯罪。朝廷求賢士來當官，得之甚難。當到知府、知州，都是幾十年的成就，豈能視作草芥？陛下怎能用不足爲罪的罪名，壞了這麼多足用之才？臣竊爲陛下感到惋惜！”
喂，鄭大人，您口中所說的這些足用之才，比胡三舍——哦還有他爹更足用嗎？
鄭士利的說情之辭看似懇切有理，實則鼠目寸光。朝廷培養官員當然不易，能當到知府知州的也堪稱能吏，但能吏就可以貪腐？鄭士利前一段還只是說情，後一段則有點暗藏要挾的意味，這更是貪官們最常用的一個辯詞——我們是行政體系的棟樑，就算有輕微的腐敗，但不至於垮掉，您現在懲治大家，豈不是拆毀整個棟樑體系？所以皇帝您應該容忍我們這一點點貪腐，這也是爲了您的江山着想呀！
爲了上層統治集團的政治支持，爲了下層行政體系的完整，總之就是爲了保持統治，貪腐就應該被容忍。是的，很多人都是這樣想的。
其實鄭士利之後，爲空印案辯解的人還有不少，稱空印案是一個大冤案，甚至時至今日，國外都還不乏爲之雄辯者。《劍橋中國史》便稱，錢糧在運輸過程中難免有損耗，所以從運送一直到戶部接收時的數字不可能完全相符，在路上到底損耗了多少，官吏們無法預知，只有到了戶部將要申報時才能知道其中的差額，所以派京官員都習慣用空印文書在京城才填寫實際數目。這些辯解表面上都有不無道理，但實則都是站在對貪腐相當寬容的立場。貪腐這種行徑，在強盛的明初當然看起來不足爲道，但這種病毒侵入肌體，對帝國的侵蝕卻是積重難返。明朝後來就非常流行火耗、漂沒、羨餘等看似輕微的貪腐行爲，正如《劍橋中國史》所辯，運輸過程中“難免”有些損耗，官吏們便巧立火耗、漂沒等各種名目，讓這種“損耗”越來越大，到明末甚至出現稅款十之八九歸了火耗，朝廷收不到稅；而朝廷派出的軍餉十之八九歸了漂沒，導致前線譁變。這些亂象的根源不正是在空印案便早早埋下，太祖懲治得狠一些，讓這些亂象晚一些出現，國家便多強盛一些，國祚也延續得長一些，此等宏圖大計又豈是鄭士利之輩所能窺見？
若說胡惟庸案只是清理上層高官，空印案則是更深一步，徹查了整個財政系統，更將懲治的範圍延伸至更基層的官吏，是對整個行政體系的猛烈滌盪。這在很多人看來已經是史所未見的鐵腕肅貪，但下一個案子又會讓他們有全新的認識。