曾經讓武田正信芒刺在背的上杉武田兩家都已經覆滅了，關東三雄還剩下一個北條家，如今奧羽兩國有一個伊達政宗正在崛起。
武田家滅亡了，對於真田家來說，接下來的選擇至關重要，稍有不慎都會讓真田家在這亂世之中滅亡。
不過武田正信對真田昌幸拋出了橄欖枝，對於真田昌幸的能力，武田正信還是十分滿意的，特別是他的兩個兒子也有不俗的才能。
真田昌幸也沒做多少猶豫，畢竟德川家和北條家正在一旁虎視眈眈，因此直接投靠了武田正信。
武田正信拿下了北信濃和西上野一帶，其餘的，由織田信長拿下了南信濃和甲斐，德川家康拿下了西駿河，北條家拿下了東駿河以及東上野。
在武田正信和織田信長的見證下，四家將甲斐武田的地盤瓜分乾淨，大家皆大歡喜。
已經是天正八年二月末，西邊也傳來喜訊，三木城的別所長治投降，隨後切腹自殺。
三木城一破，羽柴秀吉大軍抵達姬路城與尼子家大軍匯合，上蒲家重臣宇喜多直家突然反叛，毛利與上蒲家的聯軍戰敗，不得不後撤，由此，羽柴秀吉的大軍攻佔了播磨和備前兩國。
隨後武田正信的大軍出動，赤井直正率兵從丹波出兵，攻佔丹後和旦馬兩國。
三月，織田信長放逐織田家歷代老臣佐久間信盛與其嫡男佐久間正勝（信榮）。織田信長髮出懲罰令給信盛，理由爲對本願寺之戰上毫無成果等理由。接着對林秀貞、安藤守就、丹羽氏勝也以無能、從前就想謀反等理由放逐之。
到了天正八年三月二十日，爲了應對織田武田兩家大軍，吉川經家離開福光城，從溫泉津乘船出發，由隱岐水軍將領奈佐日本助、塩冶周防守、佐佐木三郎左衛門等護送，向鳥取城進發。
三月二十八日，吉川經家帶同四百人的援軍進入鳥取城。面對將要來臨的秀吉大軍，經家已有被打敗的心理準備，枱棺進城，表明自己已有決死的覺悟。
然而，當經家調查固守城池所需物資時，他大感愕然。原因是防守鳥取城的山名家部隊約一千人，毛利吉川軍約八百人，鄉民約兩千人，鳥取城約有全體四千人。他發現固守城池所需糧食不夠整整四千人吃。
吉川經家馬上派人從近鄰的農民籌措米糧，不過太遲了。秀吉已經透過細川藤孝、宮津屋甚兵衛，宮津屋喜右衛門等人，指示附近的商人以高價買下因幡全部的米糧。經家唯有向毛利家請求糧食救援。
經家的想法是，當秀吉攻來，說的是從夏末天到晚秋的籠城攻擊。因此如果有足夠糧食給城中軍民捱過秋天，秀吉大軍將要在山陰度過嚴寒的冬天，到時秀吉就不得不退。可是，鳥取城的貯糧又是否足夠呢？
此外，經家在雁金山築寨，配置五百多人，由塩冶周防守高清駐守，以及在丸山築寨，由奈佐日本助駐守。經家務求將連成鳥取城（久松山）一雁金山一丸山防線，以發揮鳥取城的長期作戰能力，令秀吉知難而退。
經家更對鳥取城對出的加露浦做了特別安排，以維持海路的聯絡。當時補給路的大動脈是由千代川進入袋川，再經由丸山城、雁金山至鳥取城。
秀吉大軍的行動很快。四月二十五日，秀吉率領二萬多人的大軍從姬路城出發，與但馬竹田城的秀長五千兵會合，由但馬口攻入因幡，越過戶倉峠，穿過若櫻、私都谷、三代寺、宮之下、巖倉、瀧山、小西谷，四日後突然出現於帝釋山。
秀吉在鳥取城的東面本陣山着陣，俯視整個鳥取城。秀吉迅速將鳥取城徹底包圍。
此時作爲城主的山名豐國已經被家臣放逐，因爲他想投降。所以鳥取城所有的決斷權都交到了吉川經家的手中。
秀吉在鳥取城外構築柵欄、矢倉、堀溝等圍城工事。堀溝闊十間，深五間，堀底有逆木及樁子。
每十町設置一座三層櫓，夜間火燃起火把，把黑夜照得像白天一樣，並下令馬廻衆巡迴警固，不許城中一個人溜出城外。
秀吉採用軍師竹中重治遺留下來的斷水斷糧的圍城戰略。鳥取城攻略成了一場兵糧戰爭。
此外，秀吉派遣部將宮部繼潤佔領鳥取城與雁金山之間的道祖神谷，並進攻經家設置的雁金山寨，以斷絕經家與城外的聯絡。
雁金山寨的塩冶周防守高清與宮部繼潤死戰，不過在猛攻之下，塩冶周防守高清不敵棄寨，並跑到丸山寨，與奈佐日本助一起死守。經家失去了雁金山寨的屏障，鳥取城更形孤立。
八月十三日，信長更命令明智光秀、細川藤孝、攝津的池田恆興、高山右近、中川清秀準備出陣，務求拔下鳥取城。
毛利家以水陸兩路向鳥取城提供補給。可是秀吉大軍之迅速着陣及嚴格的包圍網令由陸路運來的救援物資進入不了鳥取城。水路方面，毛利方以25艘大船編成水軍，押運米糧至鳥取城。
九月十六日，自丹後，但馬運送軍糧至秀吉陣營的細川藤孝，鬆井康之爲數1500人、60餘艘警備船的水軍與和毛利水軍發生衝突。
結果秀吉方水軍擊敗毛利方水軍。及後鬆井康之在伯耆泊城再擊敗毛利水軍衆鹿足元忠，奪取船5艘船，撃破了65艘。從海路運來物資不能進入鳥取城。鳥取城處於孤立無援的狀態。
秀吉的「兵糧攻」令鳥取城的所有糧食在僅僅半個月便被吃光。在嚴重缺糧、軍民捱餓的情況下，鳥取城內的軍民吃樹芽，吃草；樹芽、草被吃盡後，他們殺死牛馬來吃；牛馬被殺清吃盡後，終於痛苦的開始人吃人、父母吃孩子的慘況。缺糧中的鳥取城成了一個地獄。
秀吉以堀尾吉晴和一柳直末爲使者，向經家表達投降勸告，表明只是城代的經家毋須受罪，只須讓放逐山名豐國的山名家臣森下道譽、中村春統，毛利方海賊奈佐日本助、塩冶周防守高清、佐佐木三郎左衞門切腹自殺即可，並願意將跟隨經家入城的毛利方部隊安全遣返安芸。
可是，經家表示即使只是城代，亦須爲失去地池承擔起全部責任，表明了以自己加上了山名重臣森下，中村等人的切腹作爲條件來換取鳥取城內所有人的性命。
當初，織田信長對經家的切腹自殺雖然表現了難色，但結果也接受了吉川經家的請求。
十月二十四日，羽柴秀吉向經家送贈酒三樽及鯛魚五尾。經家在城中設宴，與城中諸人交杯。之後吉川經家在城中山麓的真教寺切腹自殺，由靜間源兵衞介錯，享年35歲，留下辭世句：吾身如同武士取下的梓弓，一去不復棲處。
隨後福光小三郎、阪田孫次郎等人切腹殉死。經家死後，鳥取城開城。奈佐日本助、塩冶周防守高清在鳥取城落城後於丸山寨切腹自殺。
吉川經家之頭首不久被送至安土城的信長。據說信長對吉川經家的「式部少輔一人切腹可替諸人生命」之言爲之感動，併爲其在厚地禪院埋葬祈願冥福。
吉川經家之墓所在慶長6年（1601年）池田備中守長吉對鳥取城進行大改造的時候被遷移到城外。那個就是鳥取市圓護寺五反田的經家之墓所。
十月二十五日，吉川元春率領六千人援軍到達了鳥取城外圍，可惜已經太遲了。
據說經家在切腹自殺前留了遺書給福光城的兒子，表示能在毛利和織田之間死去是作爲武將光榮的事，向後世傳達吉川一族忠勇義烈之名，而秀吉的鳥取城的攻略亦被稱爲「鳥取之渴殺」。